پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید

word 3 MB 32048 123
1391 کارشناسی ارشد علوم پزشکی
قیمت قبل:۶۵,۰۰۰ تومان
قیمت با تخفیف: ۲۹,۸۵۰ تومان
دانلود فایل
  • بخشی از محتوا
  • وضعیت فهرست و منابع
  • پایان نامه

    جهت دریافت درجه دکتری داروسازی

    خلاصه فارسی

    گروهی از مشتقات N- آریل فتالیمید برای بررسی فعالیت ضد التهابی مورد ارزیابی قرار گرفتند.دارو های ضد التهاب غیر استروئیدی به عنوان ضد درد و ضد التهاب محسوب میشوند و مکانیسم اولیه آنها مهار آنزیم سیکلواکسیژناز است. سیکلواکسیژناز آنزیم کلیدی در تهیه پروستاگلاندین و ترومبوکسان است و این محصولات سیکلواکسیژناز مدیاتورهای مهم در درد,تب و التهاب هستند.

    در این پروژه برای سنجش پاسخ ضد التهابی مشتقات جدید N- آریل فتالیمید از تست Carrageenan induced rat Paw edema استفاده می شود.

    ادم از طریق تزریق زیر جلدی 0.1ml از محلول    کاراژینان که در نرمال سالین حل شده است به کف پای راست موش صحرایی نیم ساعت بعد از گاواژ دوزهای مختلف مشتقات (تست) ایجاد می شود و سپس ضخامت کف پا، بخش داخلی تا خارجی توسط کولیس دیجیتال به فاصله زمانی 5/0، 1، 2، 3، 4 و 5 ساعت بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود و ادم توسط تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود.

    اثر ضد التهابی توسط درصد مهار ادم توسط فرمول زیر محاسبه می گردد:

      

     : تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه کنترل)

     : تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه تست)

     

    البته یک گروه به عنوان گروه کنترل نیز داریم که فقط کاراژینان را به کف پای موش تزریق کرده و قطر التهاب را در زمان های 0.5، 1، 2، 3، 4 و 5 ساعت بررسی می کنیم.

    گروه دیگر که به عنوان گروه استاندارد هستند که شامل 5 ترکیب (دیکلوفناک، ایندومتاسین، آسپرین، بروفن و مفنامیک اسید) می باشند به مقدار   به صورت خوراکی به موش داده می­شود.

     

    .

    فصل اول

    کلیات

    ضرورت و اهمیت موضوع

    تلاش برای دستیابی به داروهای ضد التهاب جدید با هدف افزایش کارایی و کاهش عوارض جانبی وجود دارد.سیکلواکسیژناز «COX» آنزیمی است که سنتز پروستاگلاندین از آراشیدونیک اسید «A.A» را کاتالیز می کند.از این جهت مهار فعالیت این آنزیم موجب توقف تولید پروستاگلاندین ها می شود و مهار پروستاگلاندین ها باعث بروز اثرات ضد دردی و ضد التهابی می گردد.(1و2) آنزیم سیکلواکسیژناز به دو ایزوفورم به نامهای-1 COX و COX-2 وجود دارد.COX-1 در بیشتر سلولهای نرمال و بافتها یافت شده وظیفه سنتز پروستانوئیدها را بر عهده دارد که در حفظ فیزولوژی نرمال مخاط گوارش,کلیه و همچنین تنظیم فعالیت پلاکت نقش دارد.(3) آنزیم COX-2 به طور معمول در بافت وجود ندارد به طور عمده با تاخیر آزاد می شود. تنها در هنگام صدمه بافتی و التهابی وارد عمل می گردد.از آن جهت سنتز مشتقات فتالیمید به جهت افزایش اثرات ضد دردی و ضد التهابی مورد توجه قرار گرفته است.(4) 

     

    1- 2. هدف:

    در طی این تحقیق اثر ضدالتهابی مشتقات جدیدسنتز شده N- آریل فتالیمید با اثر احتمالی مهار همزمان سیکلواکسیژناز و لیپوکسیژناز بررسی شده‌اند.این گروه‌های فارماکوفور با هدف بالا بردن اثرات درمانی و کاهش عوارض جانبی می‌باشند.

     

     

     

     

     

    فصل دوم

     

    بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه

     

     

     

    بخش اول: بررسی متون

     

     

    2-1-1. مقدمه

    داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) از پرمصرف‌ترین ترکیبات در درمان درد و التهاب می‌باشند. سابقه مصرف داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) توسط بشر به 3500 سال پیش باز می‌گردد.(5)این داروها از پر مصرف‌ترین دسته‌های دارویی بوده و در درجه اول در درمان درد و التهاب به ویژه آرتریت روماتوئید مورد استفاده قرار می‌گیرند. اولین  NSAID(آسپرین) که همچنان مورد مصرف است، بیش از یک قرن است که به عنوان دارو معرفی شده است. (6) مکانیسم مولکولی آسپرین و سایرNSAID ها اولین بار در دهه 1970 روشن گردید و مشخص شد این داروها اثر ضد التهابی خود را از طریق مهار آنزیم سیکلواکسیژناز (COX) اعمال می‌کنند. آنزیم سیکلواکسیژناز سنتز PGG2 را از آراشیدونیک اسید و تبدیل آن به PGH2 که پیش‌ساز تمامی پروستانوئیدها می‌باشد، کاتالیز می‌کند.

    این مکانیسم عمل NSAIDها اثرات مفید ضد التهابی، ضد تب و ضد درد و همچنین عوارض جانبی بر دستگاه گوارش را به خوبی توضیح می‌دهد. متأسفانه بیمارانی که به مدت طولانی از NSAIDها استفاده می‌کنند، از مشکل آسیب گوارشی و در شرایط وخیم از خونریزی و زخم‌های گوارشی رنج می‌برند. از دیگر عوارض این داروها در بعضی بیماران می‌توان به اختلال در عملکرد کلیه، طولانی شدن زمان خونریزی و همچنین انقباض شدید عضلات صاف تنفسی اشاره کرد. (7)

    مهار آنزیم سیکلواکسیژناز توسط داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، علاوه بر این که سنتز پروستاگلاندین‌های محافظ (محصولاتCOX–1 ) را مهار می‌نماید، افزایش متابولیسم آراشیدونیک اسید در مسیر لیپوکسیژناز را نیز به همراه دارد. در مطالعه‌ای که روی سلولهای استئوبلاست انسانی انجام شد، مشخص گردید که استفاده طولانی مدت از یک مهار کننده‌ی COX به نام NS398 باعث افزایش سطح LTB4 به میزان4 برابر مقدار اولیه می‌شود.(8)

    با توجه به نقشی که لکوترین‌ها در فرآیندهای درد و التهاب دارند، افزایش این ترکیبات در ضمن استفاده از NSAIDها علاوه بر کاهش اثرات ضد درد و التهاب این داروها، سبب افزایش عوارض جانبی بخصوص عوارض گوارشی این داروها می‌شود.

    به عنوان مثال، لکوترین‌هایی مانند LTC4 دارای اثرات انقباضی روی عروق مخاط معده هستند و با این کار جریان خون این قسمت را کاهش می‌دهند و سبب آسیب بافتی می‌شوند.

    LTB4 نیز با تحریک انفیلتراسیون لکوسیت‌ها به منطقه آسیب‌دیده در بافت مخاطی باعث افزایش آسیب بافتی می‌شود و با آزاد کردن پروتئازها و رادیکال‌های آزاد و دگرانوله کردن سلولهای التهابی سبب نکروز بافتی می‌گردد.(9) علاوه بر آن کینین‌ها و نوروپپتیدها و هیستامین‌ها نیز در محل آسیب نسجی آزاد می‌شوند. تحریک غشای نوتروفیل‌ها نیز منجر به تولید بنیان‌های آزاد مشتق از اکسیژن می‌شود. آنیون سوپراکسید از طریق احیای اکسیژن مولکولی ساخته می‌شود و قادر است تولید سایر مولکولهای واکنشی مثل هیدروژن پراکسید و رادیکال‌های هیدروکسیل را تحریک نماید. تداخل این مواد با اسید آراشیدونیک منجر به تولید مواد کموتاکتیک شده و فرایند التهاب را تداوم می‌بخشد.(10)

     

     

     

    بنابراین داروهایی که بتوانند همزمان هر دو مسیر ( سیکلواکسیژناز و لیپواکسیژناز) را مهار کنند، و یا اینکه خاصیت گرفتن سوپراکسیدرا داشته باشند یا به عبارتی superoxide scavenger باشند می‌توانند آثار درمانی قویتر و عوارض جانبی کمتری داشته باشند. (11 و 12).

     

    2-1-2. تاریخچه

    از دوران باستان تا قرن 19، ترکیباتی از مواد گیاهی حاوی سالیسیلات به ویژه پوست درخت بید در درمان تب و درد مصرف می‌شدند.(13) جزء فعال پوست درخت بید، یک گلیکوزید تلخ به نام سالیسین است که در اثر هیدرولیز به گلوکز و سالیسیلیک اسید تبدیل می‌شود.(14)

    در سال 1875 سدیم سالیسیلات به عنوان ضد تب برای درمان تب روماتوئیدی معرفی گردید.(15) پس از اثبات اثرات ضد التهابی استیل سالیسیلیک اسید این ترکیب در سال 1899 تحت عنوان آسپرین به دنیای پزشکی معرفی گردید. این ترکیب هنوز هم به میزان وسیعی در درمان درد، تب و التهاب استفاده می‌شود. در دهه‌های بعد چندین NSAID دیگر مانند فنیل بوتازون (1949)، ایندومتاسین (1963) و ایبوپروفن (1969) گسترش یافتند اما کشف مکانیسم عمل این داروها تا سال 1971 ناشناخته ماند.(16)

    در این سال Sir John Vane آنزیم سیکلواکسیژناز را به عنوان هدف مولکولی مشترک تمامی این ترکیبات معرفی کرد.(17)

     

     

     

     

     

     

    Needleman مشاهده کرد که مقدار آنزیم سیکلواکسیژناز (COX) در بافت‌های التهابی به میزان قابل توجهی بالاتر از مقدار آن در بافت‌های طبیعی است.از طرفی بعدها مشخص شد که لیپوپلی ساکارید موجود در اندوتوکسین به طور قابل توجهی باعث تحریک فعالیت آنزیم سیکلواکسیژناز و به دنبال آن تولید پروستاگلاندین در مونوسیت‌ها می‌گردد.(18)

    مطالعات بعدی در این زمینه نشان داد که دگزامتازون و یا سایتوکین‌های ضدالتهابی می‌توانند جلوی سنتز پروستاگلاندین‌ها را از طریق مهار بیان ژنی آنزیم سیکلواکسیژناز که لیپوپلی ساکارید موجب القاء آن شده بود را بگیرند.(19) به دنبال این مشاهدات Needleman و همکارانش پیشنهاد کردند که آنزیم سیکلواکسیژناز دارای ایزوفرم ثانویه و قابل القایی (COX– 2) نیز می‌باشد. از سوی دیگر اخیراً Dansimmons و همکارانش کشف گونه جدیدی از آنزیم سیکلواکسیژناز را با عنوانCOX– 3  گزارش کرده‌اند که می‌تواند هدف درمانی استامینوفن و دیگر داروهای ضد تب و ضد درد باشد.

    2-1-3.التهاب

    هنگامی که آسیب بافتی بر اثر باکتری‌ها و ضربه‌ها یا تروما و مواد شیمیایی و گرما یا هر پدیده‌ی دیگر به وجود می‌آید و مواد متعددی که توسط بافت‌های آسیب‌دیده آزاد می‌شوند موجب بروز تغییرات ثانویه بسیار شدیدی در بافت‌ها می‌گردند. تمامی این مجموعه تغییرات بافتی التهاب یا آماس inflammation نامیده می‌شود. در واقع التهاب پروسه‌ای است که در طی آن گلوبولهای سفید از ورود عفونت و عوامل خارجی نظیر باکتری و ویروس به بدن جلوگیری می‌کنند. زمانی که التهاب رخ می‌دهد برای محافظت از بدن مواد شیمیایی از گلبول‌های سفید به داخل خون و یا بافت‌های تحت تاثیر قرار گرفته آزاد می‌شوند. این آزاد شدن مواد شیمیایی جریان خون را به ناحیه‌ی زخم و عفونت افزایش می‌دهد. و ممکن است منجر به سرخی و گرمی شود. برخی از انواع مواد شیمیایی منجر به تراوش مایع به بافتها می‌شوند که این امر خود منجر به تورم می‌گردد. این روند محافظتی ممکن است اعصاب را تحریک کرده و موجب درد نیز بشود. (23 و 24)

     

    2-1-3-1. علایم التهاب

    1-اتساع رگ‌های خونی موضعی که حاصل آن افزایش جریان خون موضعی است.

    2-افزایش نفوذپذیری مویرگ‌ها همراه با نشت مقادیر زیاد مایع به داخل فضاهای میان بافتی 

    3- غالباً لخته شدن مایع در فضاهای میان بافتی به علت وجود مقادیر بیش از حد فیبرینوژن و سایر پروتئین‌هایی که از مویرگ‌ها نشت می‌کنند.

    4- مهاجرت تعداد زیاد گرانولوسیت‌ها و مونوسیت‌ها به داخل بافت‌ها

    5- تورم سلول‌های بافتی (15)

     

    2-1-3-2. مدیاتورهای التهاب

    تعدادی از فراورده‌های متعدد بافتی که موجب بروز این واکنش‌های التهابی می‌شوند عبارتند از:

    برادی کینین و سروتونین و پروستاگلاندین‌ها و چندین فرآورده مختلف ناشی از واکنش سیستم کمپلمان و فراورده‌های ناشی از واکنش سیستم لخته کننده‌ی خون و مواد هورمونی متعدد موسوم به لنفوکاین‌ها که توسط سلول‌های T حساس شده آزاد می‌شوند. برخی از این مواد سیستم ماکروفاژی را قویا فعال می‌نماید و در ظرف چند ساعت ماکروفاژها شروع به خوردن بافت‌های آسیب‌دیده می‌کنند. (10)

    Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most commonly prescribed drugs to reduce pain, inflammation, and fever. However, their use is limited by their significant side effects upon the stomach and the kidney. Their side effects as well as their therapeutic actions are related to their ability to inhibit cyclooxygenase enzymes involved in the first step of the arachidonic acid cascade. In addition, the damaging effect of some NSAIDs upon the stomach and intestine is in part due to their acidic, nature, as with indomethacin, ibuprofen, diclofenac, naproxen, aspirin, etc. However, research on newer and safer analgesic and anti-inflammatory agents is necessary. In this study the anti-inflammatory activity of new hydrazone derivatives of 2-phenylsulfinyl benzoic acid as potential dual Cox, 5-LOX inhibitors were evaluated.

    The derivatives which were synthesized in a previous research tested for their in vivo anti-inflammatory action in the carrageenan-induced rat paw edema assay. A solution of 0.1 ml of 1% carrageenan in saline was injected sub plantarly in the right hind paw of the rats 0.5h after administration of compounds. The paw thickness was measured from the ventral to the dorsal surfaces immediately prior to carrageenan injection and then at each hour, up to 4 hrs after the sub plantar injection.Control group received CMC, standard group received a suspenson of Indomethacin, mefenamic acid, Broufen,Diclofenac,Aspirin in CMC (10mg/kg) and test groups received dose equivalent.  The edema was calculated as the thickness variation between the carrageenan and saline treated paw. Anti-inflammatory activity was expressed as the inhibition percent of the edema when compared with the control group.

    The pharmacological evaluation of the synthesized compounds showed that all of them were active anti-inflammatory agents in comparison to control.

  • فهرست:

     

     

    خلاصه فارسی................................................................................................................................................................. 1

    فصل اول: کلیات

    1- 1.ضرورت و اهمیت موضوع......................................................................................................................................... 3

    1- 2.هدف...............................................................................................................................................................................3

    فصل دوم: بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه   

    بخش اول:بررسی متون                                                                        

    2-1-1. مقدمه.................................................................................................................................................................. ......5

    2-1-2. تاریخچه.............................................................................................................................................................. ......7

    2-1-3. التهاب.................................................................................................................................................................  ......7

     

    2-1-3-1. علایم التهاب......................................................................................................................................................9

    2-1-3-2. مدیاتور های التهاب.........................................................................................................................................9

    2-1-3-3. پاسخ التهابی.......................................................................................................................................................9

    2-1-4. ایکوزانوئیدها..........................................................................................................................................................11

    2-1-4-1. تعریف.............................................................................................................................................................. 11

    2-1-4-2. ساختمان و بیوسنتز......................................................................................................................................11

    2-1-5. مسیر سیکلواکسیژناز..........................................................................................................................................14

    2-1-5-1. پروستاگلاندین‌ها.............................................................................................................................................18

    2-1-5-1-1. تاریخچه...................................................................................................................................................... 18

    2-1-5-1-2. ساختمان.................................................................................................................................................... 18

    2-1-5-2. اثرات بیولوژیک پروستانوئیدها................................................................................................................... 19

    2-1-5-2-1. نقش پروستانوئیدها در فرآیند درد و التهاب..................................................................................... 21                                                  

    2-1-6-3.آنزیم سیکلواکسیژناز  و  ایزوفرمهای  آن..................................................................................................21    

    2-1-5-3-1.ساختمان بیوشیمیایی ایزوفرم‌های آنزیم سیکلو اکسیژناز..............................................................22

    2-1-5-3-2.ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلو اکسیژناز..........................................................................................23

    2-1-5-3-3.جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی.............................................................................................................. 25

    2-1-5-3-4.مقایسه‌ی جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی cox-1وcox-2 ........................................................... 27

    2-1-5-3-5.مقایسه‌ی cox-1 و cox-2 دراتصال به مهارکننده‌های سیکلو اکسیژناز...................................29

    2-1-5-3-6. بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-1 و مهار کننده............................................... 30

    2-1-5-3-7.بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-2-مهار کننده ................................................. 31

    2-1-6.مهار کننده‌های سیکلواکسیژناز..................................................................................................................... 33

    2-1-6-1.مهار کننده‌های کلاسیک (غیرانتخابی).................................................................................................. 34

    2-1-6-1-1.طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز................................. 34

    2-1-6-1-1-1.سالیسیلات‌ها.................................................................................................................................... 38

    2-1-6-1-1-2. آریل آلکانوئیک اسیدها..................................................................................................................39

     

    2-1-6-1-1-3. N–آریل آنترانیلیک اسید ها (فنامات ها)............................................................................... 40

    2-1-6-1-1-4. انوئیک اسیدها (اکسیکامها)........................................................................................................ 41

    2-6-1-2.مکانیسم مهار آنزیم سیکلو اکسیژناز توسط مهار کنندگان غیر انتخابی...................................... 42                         

    2-1-6-1-3.کاربردهای درمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز......................................43

     2-1-6-1-3-1. فعالیت  ضد التهابی داروهای ضد التهاب غیر استروئی...................................................... 43

    2-1-6-1-3-2.اثرات ضد تب داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی................................................................ 44

    2-1-6-1-3.عوارض جانبی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز............................................. 44

    2-1-6-1-4-1. عوارض گوارشی............................................................................................................................. 45

    2-1-6-1-4-2. عوارض پوستی :............................................................................................................................ 47

    2-1-6-1-4-3. عوارض کلیوی :............................................................................................................................. 47

    2-1-6-1-4-4. عوارض کبدی :.............................................................................................................................. 48

    2-1-6-1-4-5. اثرات داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی بر پلاکت ها...................................................... 48

    2-1-6-1-4-6. واکنش حساسیت به نور:............................................................................................................   48

    2-1-6-2. مهارکننده های انتخابی COX2 ......................................................................................................  48

    2-1-6-2-1. طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان انتخابی cox-2 .............................................................  49

    2-1-7. مسیر لیپوکسیژناز........................................................................................................................................ 50

    2-1-8-1.  لکوترین‌ها..............................................................................................................................................  50

    2-1-7-1-1. بیوسنتز...............................................................................................................................................  51

    2-1-7-1-2. اثرات بیولوژیک لکوترین‌ها.............................................................................................................  54

    2-1-7-1-3. اثرات لکوترین‌ها در فرآیند التهاب...............................................................................................  55

    2-1-7-2. مهارکننده‌های لکوترینها:.....................................................................................................................  56

    2-1-7-2-1. آنتی‌اکسیدانها:...................................................................................................................................  56

    2-1-7-2-2. شلات کننده‌های آهن:....................................................................................................................  57

    2-1-7-2-3. مهار کننده‌های رقابتی:...................................................................................................................  58

    ...............................................................................................................  59FLAP. مهارکننده‌های   2-1-7-2-4

    2-1-7-2-5. آنتاگونیست رسپتور لکوترین‌ها:....................................................................................................  60

    2-1-8. مسیرهاغیر آنزیماتیک...............................................................................................................................  61

    2-1-8-1. مسیر ایزوپروستان.................................................................................................................................  61

    2-1-8-2. مالون دی آلدهید...................................................................................................................................  64

    2-1-8-4.3 هیدروکسی نوننال 4-Hydroxynonenal   ..........................................................................  65

    2-1-8-4. نقش سوپراکسید و نیتریک اکسید در فرآیندهای التهابی...........................................................  66

    بخش دوم:مطالعات دیگران دراین زمینه

    2-2-1. بررسی مطالعات دیگران در این زمینه.................................................................................................... 70

    2-2-2. مهار کننده‌های همزمان COX/LOX :............................................................................................  71

    2-2-2-1.NSAID ‌های اصلاح شده: ...............................................................................................................  71

    2-2-2-2. مشتقات ان-آریل فتالیمیدها:................................................................................................................71

    فصل سوم: مواد وروش‌ها

    3-3.مراحل فارماکولوژیک......................................................................................................................................... 76

    3-3-1.حیوانات..........................................................................................................................................................  76

    3-3-2.تهیه‌ی نمونه‌ها جهت انجام تست‌های فارماکولوژیک...........................................................................  76

    3-3-3.اثرات ضد التهابی..........................................................................................................................................  77

    3-3-5.انالیز اماری داده ها.........................................................................................................................................78

    فصل چهارم: نتایج

    فصل پنجم: بحث و نتیجه‌گیری

    بحث و نتیجه گیری................................................................................................................................................  94

     

    خلاصه انگلیسی.......................................................................................................................................................99 منابع..........................................................................................................................................................................

    ندارد.

    منبع:

     

    Fiorucci S, Meli R, Bucci M. Dual inhibitors of cyclooxygenase and 5–lipoxygenase. A new avenue in anti-inflammatory therapy? Biochem. Pharmacol. 2001; 62 (11): p. 1433-1438

    2) Garavito R.M. The cyclooxygenase-2 structure: new drugs for an old target? Nat. Struct. Biol. 1996;3 (11):p.897-901

    3)Fosslien E.Adverse effects of  nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the gastrointestinal system.Ann. Clin. Lab. Sci.1998;28 (2):p. 67-81

    4)Hallas J,[et al]. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal bleeding, identifying high-risk groups by excess risk estimates. Scand J Gastroenterol. 1995; 30: p .438-444

    5)Warner TD,Mitchell J.A.Cyclooxygenase-3:Filling in the gaps toward a COX continuum. Proc. Natl. Acad. Sci.2002; 99:p.13371-13373

    6) Pairet M, Ryn JV. COX-2 inhibitors. In: Milestones in Drug Therapy. First edition. 2004.p. 1-14

    7) Dannhardt G, Keifer W. Cyclooxygenase inhibitors: current status and future prospects. Eur. J. Med. Chem. 2001; 36:p.109-126

    8) Gilory DW, Tomlinson A, Willoughby DA. Cyclooxygenase may contribute to the resolution of inflammation. Eur. J. phrmacol. 1998; 355:p.211-217

    9) Scott G. Stewart, Marta E. Polomska,anti inflammatory a new analog thalidomide.2002; 28:p.2375-2382

    10) Foegh ML, Ramwell PW. The eicosanoids:prostaglandins,thromboxanes, leukotrienes, and related compounds.Frust DE, Munster T. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, disease-modifying antirheumatic drugs, nonopioid analgesics and drugs used in gout. In: Katzung, Basic & Clinical Pharmacology.New York: McGraw-Hill;2001 .pp.311-325 , 596-623

    11) Gelott F, Laufer S. Anti- inflammatory drugs: New multitarget compounds to face an old problem. The dual inhibition concept. Pharmacol. Res. 2001;43:429-436

    12) Funk CD. Prostaglandins and Leukotrienes: Advances in Eicosanoid Biology. Science. 2001; 294 (5548):p.1871-1875

    13) Nies AS, Gresser M. J. Cyclooxygenase-2 inhibitors. Adv. Pro. Chem. 2001;56, p.115-141

    14) Borne RF. Nonsteroidal anti-inflammatory agents. In: Williams DA.LemkeTL, Foye’s Principal of Medicinal Chemistry. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.p. 751-793

    15) Roberts LJ, MorrowJ D. Analgesic-antipyretic and anti-inflammatory agentand drug employed in the treatment of gout. In: Hardman, LG. Limbird, LE. Goodman Gilman, A. eds. Goodman & Gilman’s pharmacological Basis Of Therapeutics. New York: McGraw-Hill; 2001.p. 687-731

    16) Dannhardt G, LauferS. Structural approaches to explain the selectivity of COX-2 inhibitors.Curr.Med.Chem.2000;7:p.1101-1112

    17) Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for Aspirin-Like drugs. Nature.1971; 231: 232-235

    18) Fu JY,[et al].The induction and suppression of prostaglandine H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes.J.Biol.Chem.1990;265:p. 16737-16740

    19) Ristimaki A , Narko K, Hla T. Down- regulation of cytokine- induced cyclooxygenase-2 transcript isofroms by dexamethasone: evidence posttranslational regulation. Biochem. J. 1996;318:p. 325-331

    20)Griag CR, Stitzel RE. Modern Pharmacology. 3 rd ed. London: Little and Brown company, Boston; 1990. PP . 509,517,521-522

    21)Bowman WC, Rand MJ. Text book of pharmacology. 2 rd ed. Oxford:Black Well Scientific publication; 1980. PP. 5-6, 10-21

    22) Rang HD, Dale MM. Pharmacology. Edinburg: Churchill living stone; 1987.pp.61-64, 451-453, 556-557 , 588

    23) Sanderson JB. A system of surgery.2 rd ed. Longmans: Green and co; 1871.p.121

    24) Spector WG, Willoughby DA. The inflammatory response. Bacteriological revieus. 1963;27:p. 117-149

    25) Marks F.Arachidonic acid and companions: an abundant source of  biological signals. In: Marks F , Furstenberger G. Prostaglandins , leukotrienes and other eicosanoids: from biogenesis to clinical application. Weinheim: Wiley-VCH;1999.P.1-46

    26)  Vane JR. Towards a better aspirin.Nature.1994;367:215-216

    27) Kuhn H. Lipoxygenases. In Marks F, Furstenberger G.Prostaglandins,leukotrienes and othereicosanoids:from biogenesis to clinical application.Weinheim:Wiley-VCH;1999.P.109-142

    28) Oliw EH,Ericsson J. Oxygenation of arachidonic acid by cytochromes P-450 In Marks F, Furstenberger G. Prostaglandins, leukotrienes and other  eicosanoids:from biogenesis to clinical application. Weinheim: Wiley-VCH;1999.P.143-168

    29)HemlerM,LandsWE.Purification cyclooxygenase.J.Biol.Chem J.Biol.Chem1976;251(18)  :p .5575-5579.  .                        .

    30) Dewitt DL, Smith WL. Primary structure of prostaglandin G/H synthase from sheep vesicular gland determined from the complementary DNA sequwnce. Proc. Natr. Acad.sci. U.S.A. 1988;85:p. 1412-1416

    31) Xie W, Robertson DL, Simmons DL. Mitogen-Inducible Prostaglandin G/H Synthase: A New Target for Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Develop.Res.1992;25:p. 249

    32) Marnett L J, Rowlinson S W, Goodwin D C. Arachidonic Acid Oxygenationby COX-1 and COX-2 mechanisms of catalysis and inhibition. J.Biol. Chem.1999; 274 (33): p. 22903-22906

    33) Dubois RN, [ et al]. Cyclooxygenase in biology and disease FASEB J. 1998; 12 (12):p. 1063–1073

    34) Thomas J, Holmes JR. Prostaglandins, leukotrienes and other eicosanoids. In: Block, JR. Beale, JM. eds.Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.p. 818-829

    35)Hirai H, [et al]. Prostaglandin D2 selectivity induces chemotaxis in T helper type 2 cells,eosinophils.J.EXP.Med.2001;193:p. 255-261

    36) Abramovitz M, Metters KM.Prostanoid receptors. Ann.Rep.Med.Chem. 1998;33:p. 223-231

    37) Smith WL, Marnett LJ. Prostaglandin endoperoxide synthase: Structure and catalysis. Biochim. Biophys. Acta 1991;1083 (1):p. 1-17

    38) Griswold DE,  Adams JL. Constitutive cyclooxygenase (COX-1) andinducible cyclooxygenase (COX-2): rationale for selective inhibition and progress to date. Med. Res. Rev.1996;16 (2):p. 181–207

    39) Narumiya S, Sugimoto Y, Ushikubi F. Prostanoid receptors: structure, properties, and functions. Physiol.Rev. 1999;79:p. 1193-1226

    40) Vane JR,Bakhle YS,  Botting RM. Cyclooxygenasesa1 and2. Annu. Rev.Pharmacol. Toxicol. 1998; 38:p. 97–120

    41) Karman S,[et al].Characterization of prostaglandin G/H synthase 1 and 2 in rat, dog, monkey and humangastrointestinal tracts. Gastroenterology.1996;111:p. 445-454

    42) Katori M, Majima M. Cyclooxygenase-2: its rich diversity roles and possible  application of its selective inhibitors.inflamm Res.2000;49:367-392

    43) Fitzgerald GA, Ptrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2.N Eng J Med.2001;345:p. 433-442

    44) Bennet P, Slater D. Cox-2 expression in labour. In: Van Jr, Botting R(Eds).Improved non –steroidal anti-inflammatory drugs. Cox-2 enzyme inhibitors.Boston: Kluwer Academic publishers;1996.p.167-188

    45) Gibb W, Sun M. Localization of prostaglandin H synthase type 2 protein and mRNA in term human fatal memberanes and deciduas.J.Endocrinal.1996;150:p. 497-503

    46) SamadTA, Sapirstein A, Woolf CJ. Prostanoids and pain – unraveling mechanisms Trends Mol; Med. 2002; 8 (8):p. 390–396

    47) Dewitt DL. COX-2 selective inhibitors: The new super aspirins. Mole. Pharmacol. 1999;55: p. 625-631

    48) Chandrasekharan NV , [et al].COX-3 , a cyclooxygenase-1 varient inhibited  by acetaminophen and other analgesic/ anti pyretic drugs : cloning , structure and exoression.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2002;99: p. 13926-13931

    49)Tazawa R,[et al]. Characterization of the genomic structure, chromosomal location and Biophys. Commun.1994;203:p. 190-199

    50) Kosaka T, [et al]. Characterization of  human gene (PTGS2) encoding prostaglandin endoperoxide synthase-2.Eur.J.Biochem.1994;221: p. 889-897

    51) Yokoyama C, Tanabe T.Cloning of human gene encoding prostaglandin endoperoxide

    synthase and primary structure of the enzyme.Biochem.Biophys.Res.Commun.1989;165: p. 888-894

    52) Kraemer SA, Meade EA, Dewitt DL . Prostaglandin  endoperoxide  synthase gene structure: Identification of  the  transcriptional start site and 5’-flanking  regulatory sequences. Arch.Biochem.Biophys.1992;293:p. 391-400

    53) Rouzer CA, Marnett LJ. Mechanism of free radical oxygenation of Polyunsaturated fatty acids by cyclooxygenases. Chem .Rev. 2003;103: p. 2239-2304

    54) Picot D. Loll PJ, Garavito RM.The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H2 synthase-1.Nature.1994;367:p. 243-249

    55) Mancini JA,Riendeau D,Falgueyret JP,Vickers PJ, O’Neill GP. Arginine 120 of prostaglandin G/H synthase-1 is required for the inhibition by nonsteroidal anti-inflammatory drugs containing a carboxylic acid moiety.J.Biol.Chem.1995;270: p. 29372-29377

    56) Kurumbail RG, [et al]. Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti inflammatory agents.Nature.1996;384: p. 644-648

    57) OuelletM, Percival MD. Effect of inhibitor time–depending on selectivitytowards cyclooxygenase isoforms. Biochem. J. 1995;306:p. 247-251

    58) Brooks DM, Day RO. Nonsteroidal anti–inflammatory differences and similarities. N. Engl. J. Med.1991; 324:p. 1716–1725

    59) Brandt KD. Hypertrophic repair of canine articular cartilage in osteoarthritis after anterior cruciate ligament transaction. J.Rheumatol.1991;18: p. 120-121

    60) Bron RF. Nonsteroidal anti–inflammatory agents. In: Williams DA. Lemeke L. Foye’s principle of medicinal chemistry. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.P. 411

    61) Moor DE.Nonsteroidal anti inflammatory drugs.Drug Safety.2002;25(5):p. 345

    62) Bell RL,  Harris RR, n Stewat, A.D. Cox-2 inhibitors and leuko triene modulators. In: Abraham, D.J., ed. Burger’s Medicinal Chemistry and Durg Discovery. New Yersy: John Wiley.2003; 4:p. 203–263


موضوع پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, نمونه پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, جستجوی پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, فایل Word پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, دانلود پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, فایل PDF پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, تحقیق در مورد پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, مقاله در مورد پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, پروژه در مورد پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, پروپوزال در مورد پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, تز دکترا در مورد پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, تحقیقات دانشجویی درباره پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, مقالات دانشجویی درباره پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, پروژه درباره پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, گزارش سمینار در مورد پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, پروژه دانشجویی در مورد پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, تحقیق دانش آموزی در مورد پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, مقاله دانش آموزی در مورد پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید, رساله دکترا در مورد پایان نامه بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید

پایان نامه دوره کارشناسی ارشد تربیت بدنی و علوم ورزشی (گرایش فیزیولوژی ورزش) چکیده هدف از پژوهش حاضر مطالعه اثر مصرف مکمل امگا-3 در یک دوره تمرین هوازی فزاینده بر پاسخ سایتوکاین های پیش التهابی TNF-α ، β1- IL و شاخص مقاومت انسولینی در مردان دیابتی نوع 2 بود. بدین منظور 30 مرد مبتلا به دیابت نوع دو با میانگین سن8/7±75/51 سال، به عنوان آزمودنی های پژوهش به سه گروه مصرف مکمل ...

پایان نامه دوره کارشناسی ارشد تربیت بدنی و علوم ورزشی (گرایش فیزیولوژی ورزش) چکیده هدف از پژوهش حاضر مطالعه اثر مصرف مکمل امگا-3 در یک دوره تمرین هوازی فزاینده بر پاسخ سایتوکاین های پیش التهابی TNF-α ، β1- IL و شاخص مقاومت انسولینی در مردان دیابتی نوع 2 بود. بدین منظور 30 مرد مبتلا به دیابت نوع دو با میانگین سن8/7±75/51 سال، به عنوان آزمودنی های پژوهش به سه گروه مصرف مکمل ...

پایان­نامه تحصیلی جهت اخذ درجه کارشناسی ارشد رشته تربیت بدنی و علوم ورزشی چکیده هدف تحقیق حاضر بررسی اثر مصرف ده روزه زنجبیل بر کوفتگی عضلانی تأخیری دختران دبیرستانی شهر لنگرود بود. بدین منظور 30 دانش آموز دختر دبیرستانی (میانگین سنی 15 تا 18 سال، قد 05/0±55/1متر، وزن 83/5±9/53 کیلوگرم و شاخص توده بدن 21/1±2/22 کیلوگرم بر مترمربع) به صورت داوطلب به عنوان نمونه انتخاب و به طور ...

پایان نامه دوره کارشناسی ارشد علوم دامی گرایش تغذیه دام و طیور چکیده این آزمایش با هدف بررسی اثرات مکمل­سازی سیر ویا پیاز تازه بر عملکرد، سیستم ایمنی و پروفایل چربی خون در جوجه­های گوشتی طراحی و اجرا گردید. برای این منظور از 432 قطعه جوجۀ یک روزه نر راس 308 به نه گروه با چهار تکرار و 12 قطعه پرنده در هر تکرار تقسیم گردید. آزمایش در قالب طرح فاکتوریل 3×3 به­طور کاملاً تصادفی مورد ...

پایان نامه جهت اخذ درجه کارشناسی ارشد رشته علوم بهداشتی در تغذیه چکیده زمینه: مطالعات کلینیکی اخیر نشان داده اند که عصاره برگ کنگرفرنگی (سینارا اسکولیموس) اثر محافظت کنندگی بر کبد دارد. لذا این مطالعه با هدف بررسی اثرات درمانی کنگرفرنگی بر بیومارکر های کبدی در بیماران مبتلا به استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH) طراحی و انجام شد. مواد و روش ها: در این کارآزمایی بالینی دوسوکور، 60 ...

گروه آموزشی تربیت بدنی و علوم ورزشی پایان­نامه تحصیلی جهت اخذ درجه کارشناسی ارشد چکیده هدف تحقیق حاضر بررسی اثر مصرف ده روزه زنجبیل بر کوفتگی عضلانی تأخیری دختران دبیرستانی شهر لنگرود بود. بدین منظور 30 دانش آموز دختر دبیرستانی (میانگین سنی 15 تا 18 سال، قد 05/0±55/1متر، وزن 83/5±9/53 کیلوگرم و شاخص توده بدن 21/1±2/22 کیلوگرم بر مترمربع) به صورت داوطلب به عنوان نمونه انتخاب و به ...

پایان نامه جهت اخذ درجه کارشناسی ارشد رشته بهداشت و ایمنی مواد غذایی چکیده زمینه: گیاه جاشیر در مناطق سردسیر و کوهستانی استان فارس( سپیدان و ..) می روید و در بهار چیده می شود و از آن در تهیه ماست جاشیر (غذای سنتی) استفاده می کنند. کربوهیدرا ت های غیر قابل هضم (فیبر) موجود در برگ های این گیاه ممکن است بتواند به عنوان پری بیوتیک در ماست پروبیوتیک ایفای نقش نماید. هدف: بررسی اثر ...

پایان نامه برای دریافت درجه کارشناسی ارشد ((M.Sc)) گرایش: شیمی موادغذایی خلاصه فارسی ایران زیستگاه اصلی گردواست. گردوی ایرانی یک گونه مهم اقتصادی است و دارای ارزش تغذیه ای فراوان است.در این پژوهش نمونه های گردوبه صورت تصادفی از 100 درخت گردو در دو منطقه باغستان واقع در استان تهران و ارنگه واقع در استان البرز، در مهر ماه 1393 جمع آوری شدند.همچنین طبق استاندارد شماره 18 ایران مغز ...

پایان نامه دوره کارشناسی ارشد تربیت بدنی و علوم ورزشی گرایش فیزیولوژی ورزشی چکیده دوکسوروبیسین(DOX) یک آنتی بیوتیک با طیف وسیعی از عملکرد ضدتوموری و ضدسرطانی(آنتی نئوپلاستیک) است و از اواخر دهه 60 میلادی به طور گسترده ای در درمان سرطان های مختلف استفاده می شود. متاسفانه، استفاده بالینی از این داروی بسیار موثرضدسرطانی محدود شده است و این موضوع به دلیل اثرات سمیت شدید این دارو بر ...

پایان نامه دوره کارشناسی ارشد تربیت بدنی و علوم ورزشی گرایش فیزیولوژی ورزشی چکیده دوکسوروبیسین(DOX) یک آنتی بیوتیک با طیف وسیعی از عملکرد ضدتوموری و ضدسرطانی(آنتی نئوپلاستیک) است و از اواخر دهه 60 میلادی به طور گسترده ای در درمان سرطان های مختلف استفاده می شود. متاسفانه، استفاده بالینی از این داروی بسیار موثرضدسرطانی محدود شده است و این موضوع به دلیل اثرات سمیت شدید این دارو بر ...

ثبت سفارش