پایان نامه مدل‌ سازی رهایش دارو از یک سیستم پلیمری دوفازی زیست تخریب پذیر

برای دریافت درجه کارشناسی ارشد

مهندسی پلیمر- صنایع پلیمر

اردیبهشت 1393

چکیده 

با پیشرفت دانش‌ها و علوم مختلف، مرزهای دانش به‌هم رسیده و در برخی از زمینه‌ها ما شاهد آمیختگی علوم مختلف هستیم. یکی از زمینه‌های مهم و بسیار کاربردی و گسترده            " مهندسی سیستم‌های رهایش دارو" است که مرز مشترکی با بسیاری از علوم ازجمله: داروسازی، بیولوژی، بافت شناسی، آنالیز ریاضی، مهندسی پلیمر، مهندسی بیومتریال و ... دارد. این زمینه یکی از جوان‌ترین موضوعات مطرح در علوم روز دنیا است و امروز سهم عمده از تحقیقات مهندسان را به خود اختصاص داده است. هدف از طراحی این سامانه‌ها کاهش تکرار مصرف، افزایش اثر دارو و کاهش عوارض ناشی از آن است.

در این پایان­نامه به بررسی و مدل‌سازی فرآیند حاصل از رهایش دارو از هموپلیمر(پلی ɛ- کاپرولاکتون)، کوپلیمر( پلیDL لاکتید –کو- گلایکولیداسید) و مخلوطی از این دو پلیمر زیست‌تخریب‌پذیر پرداخته شده‌است. فرایند درنظر گرفته شده برای این سامانه نفوذ همراه با واکنش شیمیایی است، به این معنی که دارو از راه واکنش شیمیایی اتفاق افتاده درون پلیمر(شامل تخریب پلیمر که اساساً براساس هیدرولیز) آزاد می‌شود و از طریق نفوذ به محیط بیرون رهایش می‌یابد. بنابراین مدل براساس تخریب پلیمر پایه‌گذاری گردیده، معادلات تخریب پلیمر توسط معادلات ممان ساده سازی گردیده و در نهایت معادلات حاکم همراه با شرایط مرزی و اولیه به روش تفاضل محدود- ضمنی حل عددی گردیده است. این مدل قادر است میزان رهایش دارو را در مکان و زمان مشخص پیش‌بینی نماید. جهت تعیین میزان دقت مدل پیشنهادی از نتایج تجربی موجود در مقالات برای داروی پاکلیتاکسل استفاده گردیده است. که باتوجه به نتایج حاصل از مدل و مقایسه با مقادیر تجربی، میزان دقت بالای مدل ارائه شده تأیید می‌گردد.

کلمات کلیدی: رهایش دارو، دوفازی، پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر، مدل‌سازی، نفوذ، واکنش شیمیایی

فصل اول:

مقدمه و کلیات

مقدمه

آنچه از شنیدن نام دارو برای اولین بار به ذهن خطور می‌کند شاید چیزی فراتر از قرص، کپسول و یا آمپول نباشد! در حالیکه دنیای دارو و روش‌های انتقال آن به بدن به همین‌ها خلاصه نمی‌گردد. معمولاً داروها به دو طریق گوارشی(ورود از طریق دهان و جذب به سمت خون در طول لوله گوارشی) وغیر گوارشی( تزریق، قطره‌های چشمی و ...) وارد بدن می‌شوند. ورود دارو از این روش‌ها مشکلات و محدودیت‎‌هایی را به دنبال دارد و به همین دلیل محققان در پی راه‌هایی بودند که بتواند مشکلات فوق را تا حد زیادی حل کند. به دنبال این تلاش‌ها سیستم‌های رهایش کنترل شده دارو مطرح شد که دارای مزایای زیادی است. مهمترین این مزایا شامل توانایی حفظ غلظت دارو در حدی نسبتاً ثابت برای مدتی مشخص، قابلیت تنظیم سرعت آزادشدن دارو وابسته به محل دارورسانی، امکان رساندن دارو به یک عضو یا بافت خاص، توانایی رساندن چندین مادۀ دارویی با یک فرمولاسیون، امکان دارورسانی در ابعاد نانومتری و... این سیستم‌ها انقلابی را در زمینه درمان بسیاری از بیماری‌ها ایجاد نموده و درحال پیشرفت روز افزون است ]1[.

1-1.سامانه‌های آزاد سازی کنترل شده دارو(CDDS[1])

سامانه‌های آزاد سازی کنترل شده دارو (CDDS)، ابزار نوین رهایش مواد دارویی در بدن انسان به‌شمار می‌روند و کاربردهای فراوان و متعددی را در زمینه علوم و فناوری داروسازی یافته‌اند. این سامانه‌ها مزایای فراوانی را از جمله ایجاد آثار مثبت سینتیک دارو، کاهش دفعات مصرف دارو، تنظیم سطح نوسانات مقدار دارو در خون، کاهش آثار جانبی، کاهش مقدار تجمع و انباشت دارو در بدن، بهبود و اصلاح زیست‌دسترس‌پذیری برخی از داروها و در نهایت افزایش بازدهی درمان در مقایسه با سامانه‌های متداول دارورسانی موجب می‌شوند[2]. از معایب این سیستم‌ها می‌توان به کاهش امکان انعطاف و تصحیح دز، خطر آزادسازی سریع یا ناگهانی دارو، نقص در تکنولوژی ساخت اشاره نمود]3[.

سیستم‌های نوین دارورسانی به دو گروه اصلی تقسیم می‌شوند که شامل:

1. سیستم‌های با رهایش کنترل شده [2] : در این سیستم‌ها سرعت آزادسازی دارو از شکل دارویی، به طرق مختلف تحت کنترل درآمده و بر اساس مکانیسمی از پیش تعیین شده در محدوده زمانی مشخص و با سرعت معین از شکل دارویی آزاد می‌گردد.

2. سیستم‌های دارورسانی هدفمند[3] : در این سیستم‌ها دارو به وسیله روش‌های گوناگون به بافت‌هایی که از نظر فارماکودینامیکی مطلوب هستند منتقل شده و اثر خود را صرفاً و اختصاصاً در آن منطقه اعمال می نمایند]1[.

1-1-1. تفاوت بین سیستم‌های نوین و سنتی

در سیستم دارورسانی و قرص‌های سنتی میزان دارو در خون از پروفایلی همانند شکل 1-1 a) تبعیت می‌کند، به این ترتیب که میزان دارو پس از هربار استعمال بالا می‌رود و سپس تا استعمال بعدی دارو این میزان پایین می‌آید، نکته مهمی که در روش‌های دارورسانی سنتی بدنبال آن بودند، نگه داشتن میزان دارو در خون بین حالت ماکزیمم (که نشان‌دهنده قسمت سمی) و حالت مینیمم (که پایینتر از آن دارو بدون تأثیر می‌باشد) بود.                 

 هدف از طراحی سیستم‌های دارورسانی کنترل شده استعمال دراز مدت دارو می‌باشد. همانطور که از شکل 1-1b) مشخص است در سیستم‌های دارورسانی کنترل شده میزان دارو در خون برای یک دوره طولانی بین حالت مطلوب ماکزیمم و مینیمم بطور ثابت باقی می‌ماند.

1-2. مکانیسم رهایی

توصیف روشی که مولکول‌های دارو حمل شده یا رها شده‌اند و به عنوان فرایند یا رویدادی است که نرخ رهایی را تعیین می‌کند. در جدول (1-1) لیست مکانیسم‌های رهایی آورده شده است ]4[.

مثال: انتقال از طریق منافذ پرشده با آب مهم‌ترین روش رهایی برای داروی به‌صورت کپسول درآمده است. که معمولاً یک زیست دارو، مانند پروتئین یا پپتید که بسیار آبدوست برای انتقال از طریق فاز پلیمر عمل می‌کند، عمومی‌ترین روش برای انتقال از طریق منافذ پرشده با آب، نفوذ است. یعنی حرکت‌های تصادفی مولکول‌های مشتق شده، توسط گرادیان پتانسیل شیمیایی که  اغلب توسط گرادیان غلظت (تراکم) می‌تواند تقریب زده شود.

راه دیگر انتقال از طریق منافذ پر شده با آب، از طریق انتقال گرما است که توسط یک نیرو مانند فشار اسمزی مشتق شده است]5[. فشار اسمزی ممکن توسط نفوذ آب ایجاد شود درون یک سیستم متورم نشده، انتقال دارو مشتق شده توسط این نیرو تلمبه زنی اسمزی نامیده می‌شود. انتقال اسمزی تنها به طول بستگی دارد اما نفوذ انتقال یافته به هردو طول و مساحت وابسته است.

روش‌های اصلی رهایش دارو شامل:

1. نفوذ از طریق منافذ پرشده با آب                2.  نفوذ از طریق پلیمر  

3. فشار اسمزی                                         4. فرسایش

      فرایندهایی که نرخ رهایی را کنترل می‌کنند مکانیسم‌های رهایی نرخ‌کنترل‌شده نامیده می‌شوند. مکانیسم‌های واقعی رهایش در شکل (1-2) نشان داده‌شده‌است. فشار اسمزی ناشی از نفوذ سیال محیط می‌باشد.

اسمزی و (D) فرسایش]4[.

1-3. فرایندهای ارتقاء دهنده یا مانع شونده از رهایش

انحلال‌پذیری دارو، واکنش‌های دارو- دارو، واکنش‌های دارو-پلیمر، هیدرولیز، ساختار منفذ و بسته شدن منفذ همگی وابسته به PH هستند که آن نیز وابسته به نرخ هیدرولیز است (جذب آب باعث هیدرولیز می‌شود).

فرسایش بعنوان یک مکانیسم رهایی نرخ‌کنترل‌شده، منجر به شکل‌گیری منفذ می‌شود که نرخ نفوذ را افزایش می‌دهد. متلاشی شدن اغلب نتیجه‌ای از تخریب و کاهش در Tg است.

هیدرولیز باعث فرسایش و شکل‌گیری منفذ می‌شود و در نتیجه افزایش در رهایی دارو داریم. بهرحال هیدرولیز هم‌چنین باعث Tg پایین‌تر می‌شود و امکان ترتیب مجدد زنجیره‌های پلیمر و بسته شدن منفذ و بنابراین احتمال یک کاهش در رهایی دارو را داریم.

در جدول 1-2 فرایندهایی که ممکن نرخ رهایش دارو را افزایش یا کاهش دهند آورده شده است.

جدول1-2 : فرایندهایی که ممکن نرخ رهایش دارو را افزایش یا کاهش دهند]4[.

1-4. پلیمر در داروسازی

به‌طور عموم، از پلیمرهای طبیعی و مصنوعی به عنوان زیرساخت برای رهایش کنترل شده و سیستم‌های رایج رهایش دارو استفاده می‌شود. این پلیمرها ممکن است متورم شونده، غیرمتورمی، منفذدار، بدون منفذ، نیمه تراوا، تخریب‌پذیر، فرسایش‌پذیر و زیست چسبنده باشند. پلیمرها در داروسازی استفاده وسیعی دارند:

به‌عنوان روکش قرص

به‌عنوان بایندر نظیر ژلاتین

به‌عنوان پلاستی سایزر مانند پلی اتیلن گلیکول

به‌عنوان ماده قوام دهنده در ساخت سوسپانسیون- مانند صمغ کتیرا

در ساخت محلول‌های چشمی

به‌صورت کلوئید برای پایدار کردن امولسیون

برای ساخت پایه پماد

در کنترل آزادسازی دارو

یکی از آسانترین راه‌ها، دسته بندی آنها به دودسته طبیعی و مصنوعی است. از آنجا که زیست‌تخریب‌پذیر بودن پلیمرها، یکی از فاکتورهای اساسی به‌کارگیری آنها در سیستم‌های تحویل دارو است، در تقسیم‌بندی دیگر آنها را به دو دسته زیست‌تخریب‌پذیر [4]  و غیرزیست‌تخریب‌پذیر[5] تقسیم می‌کنند. هیدروفیل بودن یا هیدروفوب بودن پلیمرها، مبنای دیگر تقسیم‌بندی آنهاست ]1[.

1-4-1. پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر

 در سیستم‌های تحت کنترل نفوذ، پلیمر فقط نقش یک حامل را داشته و بعد از اتمام زمان عملکرد سیستم، به‌همان صورت اولیه باقی می‌ماند. گاهی اوقات لازم می‌شود تا با گذشت زمان، پلیمر نیز تخریب شود. عمده کاربرد این مسئله در سیستم‌های کاشتنی است. در این سیستم‌ها، دستگاه موردنظر با عمل جراحی توسط پزشک در محل مربوطه قرار داده‌می‌شود. با گذشت زمان، عامل فعال (دارو) در بدن شخص آزاد می‌گردد که این آزاد شدن در نتیجه تجزیه پلیمر بکاررفته در سیستم است. بعد از پایان دوره، دیگر نیازی به عمل جراحی مجدد برای برداشتن سیستم نخواهد‌بود، زیرا درمدت عملکرد سیستم مزبور، پلیمر بطور کامل تجزیه شده‌است. پلیمرهایی که در چنین سیستم‌هایی بکار می‌روند. تحت عنوان" پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر" مطرح می‌شوند که شاخه وسیعی را در زمینه سیستم‌های کنترلی انتقال دارو تشکیل می‌دهند. چرا که دیگر مشکل انباشته شدن ذرات و خارج سازی آن از بدن را نخواهیم داشت]1[. عامل فعال (دارو) در این نوع دستگاه‌ها، بطور فیزیکی در پلیمر تثبیت می‌شود و فقط توسط تخریب پلیمر آزاد می‌گردد.

1-5.تخریب[6] پلیمر

تخریب پلیمر همان بریدگی زنجیرهای پلیمری و تبدیل به الیگومرها و مونومرها است. تخریب پلیمر معمولاً یک نقش بسیار مهم در رهایی دارو بازی می‌کند. پلی استرها تخریب می‌شوند توسط هیدرولیز سادۀ پیوندهای استر که فرایندی اسیدی و براساس اتوکاتالیزوری است، نظم فضایی نیز    می‌توانند تخریب پلیمر را تحت تأثیر قرار دهند.

خواص پلیمر مثل وزن مولکولی، کریستالینیتی و دمای انتقال شیشه‌ای نرخ تخریب پلیمر را کنترل می‌کنند، همچنین مطالعات نشان می‌دهند که انتخاب شرایط انحلال، خواص فیزیکی - شیمیایی می‌توانند فرایند تخریب را تحت تأثیر قرار دهند.

پلی‌استرهای آلیفاتیک (چربی‌دار) مانند پلی (لاتیک‌‎اسید) و کوپلیمرهای آن با اسید گلایکولیک علاقه قابل توجهی برای فرمول‌بندی‌های رهایی کنترل‌شده، به علت زیست‌تخریب‌پذیری و زیست‌سازگاری این پلیمرهای سنتزی که توسط هیدرولیز سادۀ پیوندهای استر به اسید لاکتیک و اسید گلایکولیک تخریب می‌شوند،کسب کردند ]6[.

سرعت تخریب پلیمر به شدت وابسته به نوع گروه‌های عاملی (اصلی) ترکیب آن است. بیشترین نوع پیوندهای واکنش پذیر اسیدکربوکسیلیک انیدریدها، گروههای استری کتال و ارتو هستند.

بهرحال تنها نوع‌ پیوند تعیین کننده سرعت تجزیه‌پذیری پلیمر نیست. نوع مونومرها، کوپلیمریزاسیون، گروه‌های مجاور و PH می‌تواند حاکی از تغییر دادن نرخ‌های آبکافت (هیدرولیز) ‌باشد.

1-6. فرسایش[7] پلیمر

پلیمرهای زیست فرسایش‌پذیر به‌طور وسیعی استفاده می‌شوند به‌عنوان حامل برای رهایش دارو و همچنین داربست‌هایی برای مهندسی بافت، توانایی مدل و پیش بینی رفتار فرسایش می‌تواند طراحی منطقی و بهینه‌سازی بیومتریال‌ها برای کاربردهای متنوع زیست پزشکی در محیط زنده تهیه نماید. فرایند فرسایش پلیمر در (شکل1-3) آورده شده است.

تخریب منسوب می‌شود به واقعه بریدگی زنجیر که درمورد پلیمرهای زیست‌فرسایش‌پذیر تقریباً همیشه بعلت هیدرولیز (تجزیه بوسیلۀ آب) است. الیگومرها و مونومرهای ناشی از تخریب اغلب در آب نسبت به زنجیرهای اصلی پلیمر بیشتر انحلال‌ناپذیرند.

در پلیمرهای نیمه کریستالی، پیوندها در نواحی آمورف نسبت به ناحیه کریستالی براحتی شکسته می‌شوند و  باعث جنبش زنجیرهای کوتاهتر در نواحی آمورف می‌شود که ممکن باعث توسعه کریستاله‌شدن در طول مسیر تخریب شود. در بعضی موارد محصولات هیدرولیزی پلیمر، شامل مونومرهای اسیدی است و واکنش هیدرولیز را تسریع می‌کنند و معادلات سرعت را پیچیده می‌کند.

طول زنجیر در مراحل نفوذ و انحلال مهم، هم‌چنین انحلال پذیری و ضریب پخش در پلیمرها می‌تواند وابسته به وزن مولکولی باشد. انحلال‌پذیری، ضریب پخش و نرخ های واکنش وابسته به دما و PH نیز می‌توانند باشند. علاوه براین فرسایش پلیمر می‌تواند روی تورم پلیمر، آرایش منفذ و بسیاری از فاکتورهای دیگر تأثیر بگذارد.

درنهایت فرسایش، فرآیند اتلاف مواد از حجم و یا سطح پلیمر و چنین موادی شاید مونومرها، الیگومرها، بخش‌هایی از ساختمان پلیمر یا حتی بخش‌هایی از توده پلیمر باشد.

1-6-1.فرسایش سطحی و حجمی

برای پلیمرهای تخریب پذیر 2 مکانیسم متفاوت فرسایش پیشنهاد شده‌است :

1- فرسایش ناهمگن یا سطحی، 2- فرسایش حجمی یا همگن، قاعده‌های این دو مکانیسم در شکل (1-4) توضیح داده‌شده‌است .

Abstract

With the development of knowledge and science, and reached the frontiers of knowledge in some areas we're seeing blend of Sciences.One of the important aspects and highly functional and comprehensive "systems engineering, drug discovery," which shares its borders with many science .this area is one of the worlds youngest issues in science and  engineering research to date has acconted for the lions share.The system is designed to reduce the frequency of use, increased drug efficacy and reduced side effects from it.

In this study,the drug- controlled release systems based on the theoretical drug discovery technology to identify the location and time specific and consistent with the pattern of release of pre-determined is based has been used and to review and modelingofthe process of drug release homopolymer (poly-ε-caprolacton),copolymer (poly-DL-lactide-co-glycolide)and a mixture of two biodegradable polymers has been. The process is intended to influence the system with chemical reaction, meaning that the drug through chemical reactions occurring within the polymer(polymer consists essentially destroyed by hydrolysis) is released through the influence of the environment is let out. Thus the model has been established based on polymer degradation,polymer degradation equations are simplified momentum equations and the equations are numerically solved with the initial and boundary conditions. Effort to determine the accuracy of the proposed model to experimental data from the literature for drug paclitaxel has been.

Keywords: Drug delivery, Biphasic, Biodegradable polymers, Modeling, Diffusion, Chemical reaction

مراجع

 ]1[ پارودی،پیام." ارائه و حل عددی یک مدل ریاضی در رهایش کنترل شده داروی ایبوپروفن". دانش نامه کارشناسی ارشد، دانشگاه آزاد تهران، 1387.

[2] Ch. J. Kim , "Controlled Release Dosage Form Design", Technomic, Lancaster PA, 2000.

[3] T. Okano, " Biorelated Polymers and Gels: Controlled Release and Applications in Biomedical Engineering" , Academic, 1998.

[4] S. Fredenberg, M. Wahlgren, M. Reslow, A. Axelsson, "  The Mechanisms of Drug Release in Poly(lactic-co-glycolic acid)-based Drug Delivery Systems", Int. J. Pharm.Rev.415,34-52,2011.

[5] E. L. Cussler," Diffusion-mass Transfer in Fluid Systems", second ed.Cambridge University Press, 1997.

[6] M. Husmann, S. Schenderlein, M. Luck, H. Lindner, P. Kleinebudde,"Polymer Erosion in PLGA Microparticles Produced by Phase Separation Method", Int,J,Pharm 242,277-280,2002.

[7] K.Chelsea, B.Narasimhan,"Mathematical Modeling of Polymer Erosion:Consequence for Drug Delivery",Int,J,Pharm.Rev. 418,104-114,2011.

[8] J. Siepmann, A. Gopferich, "Mathematical Modeling of Bioerodible, Polymeric Drug Delivery Systems", Adv. Drug Deliv. Rev. 48, 229–247, 2001.

[9]P.A.Gunatillake, R.Adhikari,"Biodegradable Synthetic Polymers for Tissue Engineering",Eur.Cells Mater.5,1-16,2003.

[10] J. Heller, J. Barr, S.Y. Ng, H.R. Shen,K. Schwach-Abdellaoui, S. Emmahl, A. Rothen-Weinhold, R. Gurny,"Poly(ortho esters)-their Development "2000.

[11] M.P. Torres, A. Determan, S.K. Mallapragada, B. Narasimhan,"Polyanhydrides,In: Lee,S.(Ed),Encyclopedia of Chemical Processing", Marcel Dekker,New York,PP.2247-2257,2006.

[12] T. Higuchi," Physical Chemical Analysis of Percutaneous Absorption Process From Creams and Ointments", J.Soc.Cosmet.Chem.11,85-97,1961a.

[13] T. Higuchi," Rate of Release of Medicaments from Ointment Bases Containing Drugs in Suspensions ",I.Pharm.Sci.50,874-875,1961b.

[14] J. Siepmann,F. Siepmann, "Mathematical Modeling of Drug Delivery", Int. J. Pharm.Rev.364,328-343,2008.

[15] M.J. Dorta, A. Santovena, M. liabres, " Potential Applications of PLGA film-implants in Modulating in Vitro Drug Release",Int.J.Pharm. 248,149-156,2002.

[16] R. Baker,"Controlled Release of Biologically Active Agents",John Wiley& Sons,New York,1987.

[17] J. Crank," The Mathematics of Diffusion ",Clarendon Press.Oxford,1975.

[18] J.M. Vergnaud, " Controlled Drug Release of Oral Dosage Forms", Ellis Horwood,New York,1993.

[19] T. Higuchi," Mechanisms of Sustained Action Mediation.Theoretical Analysis of Rate of Release of Solid Drugs Dispersed in Solid Matrices", J.,1963.

[20] T. Koizumi, S.P, Panomsuk,"Release of Medicaments from Spherical Matrices Containing Drug in Suspension:theoretical aspects",1995.

[21] N. Faisant, J. Siepmann, J.P. Benoit," PLGA-based Microparticles: Elucidation of Mechanisms and a New, Simple Mathematical Model Quantifying Drug Release",Eur. J. Pharm. Sci. 15, 355–366,2002.

[22] C. Berkland, K.K. Kim, D.W. Pack,"Precision Polymer Microparticles for Controlled- Release  Drug  Delivery.In: Carrier-Based Drug Delivery", ACS Symposium Series.vol.879,197-213(chapter 14).2004.

[23] C. Raman, C. Kim, K. Pack, " Modeling Small- Molecular Release From PLG Microspheres : Effects of Polymer Degradation and Nonuniform Drug Distribution", J.Controlled Release 103,149-158,2005.

[24]J.Siepmann, F.Siepmann, "Modeling of Diffusion Controlled Drug Delivery",J.Controlled Release.Rev. 161,351-362,2012.

[25] N.A. Peppas," Analysis of Fickan and Non-Fickian Drug Release From Polymers", pharm.Acta Helve.60,110-111,1985.

[26] H.B, Hopfenberg," Controlled Release From Erodible Slabs, Cylinders and Spheres.In: Paul,D.R, Harris,F.W.(Eds),Controlled Release Polymeric Formulations".ACS Symp.ser.No.33.American Chemical Society.Washington.pp.26-32,1976.

[27] D.O. Cooney," Effect of Geometry on the Dissolution of Pharmaceutical Tables and Other Solids:Surface Detachment Kinetics Controlling",AlchE J.18,446-449,1972.

[28] J. Takahara, K. Takayama , T. Nagai," Multi-Objective Simultaneous Optimization Technique Based on an Artificial Neural Network in Sustained Release Formulations", J.Control.Release,49,11-20,1997.

[29] N.S. Berchane, K.H. Carson, A.C. Rich-Ficht, M.J. Andrews," Effect of  Mean Diameter and Polydispersity of PLG Microspheres on Drug Release:Experiment  and Theory", Int.J.Pharm,337,118-126,2007.

[30] J. Heller, R.W. Baker,"Theory and Practice of Controlled Drug Delivery From Bioerodible Polymers.In: Baker,R.W.(Ed),Controlled Release of Bioactive Materials". Academic Press,New York,PP.1-18,1980.

[31] F.Von Burkersroda, L.Schedi, A.Gopferich,"Why Degradable Polymers Undergo Surface Erosion or Bulk Erosion",Biomaterials 23,4221-4231,2002.

[32] A. Gopferich,"Polymer Bulk Erosion",Macromolecules 30,2598-2604,1997.

[33] K. Zygourakis,"Development and Temporal Evolution of Erosion Fronts in Bioerodible Controlled Release Devices",Chem.Eng.Sci.45,2359-2366,1990.

[34] J. Siepmann, N. Faisant, J.P. Benoit,"A new Mathematical Model Quantifying Drug Release from Bioerodible Microparticles Using Monte Carlo Simulations", Pharm.Res.19,1885-1893,2002.

[35] S.N. Rothestein, W.J. Federspiel, S.R. Little,"Asimple  Model  Framework For the Prediction of  Controlled  Release From Bulk Eroding Polymer Matrices", J.Mater.Chem.18,1873-1880,2008.

[36] P.I. Lee," Diffusional release of a solute from a polymeric matrix – approximate analytical solutions", J.Membr.Sci.7,255-275,1980.

[37] A. Charlier, B. Lecrec, G. Couarraze,"Release of Mifepristone From Biodegradable Matrices:Experimental and Theoretical Evaluations", Int.J.Pharm.200,115-120,2000.

[38] X. Luan, R. Bodmeier,"Modification of the Tri-phasic Drug Release Pattern of Leuprolide Acetate- loaded poly(lactide- co-glycolide) Microparticles",Eur.J.Pharm & Bio.63,205-214,2006.

[39] N. Faisant, J. Akiki, J. Siepmann, J.P. Benoit, J. Siepmann," Effects of the Type of Release Medium on Drug Release From PLGA-based Microparticles: Experiment and Theory", Int. J. Pharm. 314, 189–197,2006 .

[40] M. Dunne, O.I. Corrigan, Z. Ramtoola,"Influence of Particle size and Dissolution Conditions on the Degradation Properties of Polylactide-co-glycolide Particles", Biomaterials 21, 1659-1668, 2000.

[41] J. Heller," Controlled Release from Poly(ortho esters).A Surface- Eroding Polymer", J.Controlled Release. 2, 167-177, 1985.

[42] A.G.Thomber, K.J.Himmelstein, "A Simultaneous Transport-Reaction Model for Controlled Drug Delivery from Catalyzed Bioerodible Polymer Matrices",Alche journal (vol.31,No 5), 759, 1985.

[43] P.L.Ritger, N.A.Peppas, "A Simple Equation for Description of Solute Release.  I.Fickian and Non- Fickian Release from Non- Swellable Devices in the Form of Slabs, Spheres, Cylinders or Discs", J.Controlled Release, 5, 23-36, 1987.

[44] N.A.Peppas, J.J.Sahlin, " A Simple Equation for the Description of Solute Release.III. Coupling of Diffusion and Relaxation", Int. J. Pharm, 57, 169-172, 1989.

[45] A.Joshi, K.J.Himmelstein, " Dynamics of Controlled Release from Bioerodible Matrices", J.Controlled Release,15, 95-104, 1991.

[46] Y.Zhou, X.Y.Wu, " Finite Element Analysis of Diffusional Drug Release from Complex Matrix  Systems. I. Complex Geometries and Composite Structures", J.Controlled Release,49, 277-288, 1997.

[47] C.S.Brazel, N.A.Peppas, " Modeling of Drug Release from Swellable Polymers", Eur.J.Pharm & Bio.49,47-58,2000.

[48] A.R.Tzafriri, " Mathematical  Modeling of  Diffusion-mediated  Release from Bulk Degrading Matrices", J.Controlled Release,63, 69-79, 2000.

[49] X.Feng, Y.J.Yuan, J.C.Wu, " Synthesis and Evaluation of Water-soluble Paclitaxel Prodrugs", Bioorg.Med.Chem.Lett.12, 3301-3303, 2002.

[50] V.Lemaire, J.Belair, P.Hildgen, " Structural Modeling of a Drug Release from Biodegradable Porous Matrices Based on a Combined Diffusion / Erosion Process", Int. J. Pharm, 258, 95-107, 2003.

[51] N.Wu, L.S.Wang, D.C.Tan, S.M.Moochhala, Y.Y.Yang, "Mathematical Modeling and in Vitro Study of Controlled Drug Release via a Highly Swellable and Dissoluble Polymer Matrix: Polyethylene oxide with High Molecular Weights", J.Controlled Release,102, 569-581, 2005.

[52] R.Mahadevan, L.Smith, "A Mechanistic Model Describing the Degradation of Polymers", J.Polym.Environ, 15, 75-80, 2007.

[53] N.Bertrand, G.Leclair, P.Hilgen, " Modeling Drug Release from Bioerodible Microspheres using a Cellular Automaton", Int. J. Pharm, 343, 196-207, 2007.

[54] L.L.Lao, S.S.Venkatraman, " Paclitaxel Release from Single and Double layered poly (DL- lactide-co-glycolide)/poly(L-lactide) film for Biodegradable Coronary Stent Application", J.Biomed.Mater.Res.A (in press),10.1002/jbm.a.31706, 2007.

[55]L.L.Lao, S.S.Venkatraman, N.A.Peppas, " A Novel Model and Experimental Analysis of Hydrophilic and Hydrophobic Agent Release from Bioedegradable Polymers", J.Biomed.Mater.Res. A,accepted for publication, 10.1002/jbm.a.32171.2008.

[56] S.N.Rothestein, W.J.Federspiel, S.R.Little, " A Unified Mathematical Model for the Prediction of Controlled Release  from  Surface and Bulk Eroding Polymer Matrices", Biomaterials, 30, 1657-1664,2009.

[57] G.Perale, P.Arosio, D.Moscatelli, V.Barri, M.Muller, S.Maccagnan, M.Masi, "A New Model of Resorbable Device Degradation and Drug  Release: Transient 1- Dimension Diffusional Model", J.Controlled Release,136, 196-205, 2009.

[58] X.Han, J.Pan, " A Model for Simultaneous Crystallization and Biodegradation of Biodegradable Polymers", Biomaterials 30,423-430,2009.

[59] R.W.Sirianni, E.Jang, K.M.Miller, W.M.Saltzman, "Parameter Estimation Methodology in a Model of Hydrophobic Drug Release from a Polymer Coating", J.Controlled Release,142, 474-482, 2010.

[60] J.S.Soares, P.Zunino, "A mixture Model for Water  Uptake, Degradation, Erosion and Release from Polydisperse Polymeric Networks", Biomaterials,31, 3032-3042, 2010.

[61] M.Korber, " PLGA Erosion: Solubility-or Diffusion-Controlled?", pharm Res, 27,2414-2420, 2010.

[62] Y.Fu, W.J.Kao," Drug Release Kinetics and Transport Mechanisms of Non- degradable and Degradable Polymeric Delivery Systems", NIH-PA,Author Manuscript, 7, 429-444, 2010.

[63] J.Siepmann, N.A.Peppas," Higuchi equation: Derivation, Applications, Use and Misuse", Int.J.Pharm,Rev. 418 ,6-12,2011.

[64] T.K.Giri, K.Kumar, A.Alexander, H.Badwaik, D.K.Tripathi," A Novel and Alternative Approach to Controlled Release Drug Delivery System Based on Solid Dispersion Technique", Bulletin .Faculty.Phamacy.Rev.50, 147-159, 2012.

[65] A.N.F.Versypt, D.W.Pack, R.D.Braatz," Mathematical Modeling of Drug Delivery from Autocatalytically Degradable PLGA Microspheres ", J.Controlled Release.Rev. 165, 29-37, 2013.

[66] M.Parent, C.Nouvel, M.Koerber, A.Sapin, P.Maincent, A.Boudier," PLGA in Situ implants formed by Phase inversion: Critical Physicochemical Parameters to Modulate Drug Release",J.Controlled Release.Rev.172, 292-304, 2013.

[67] A.T.Balter, J.M.Young, L.M.B.Young, E.Segal," Mathematical Modeling of Drug Release from Nanostructured Porous Si: Combining Carrier Erosion and Hindered Drug Diffusion for Ppredicting Release Kinetics", Acta.Biomaterialia 9, 8346-8353,2013.

[68] B.S.Snorradottir, F.Jonsdottir, S.Th.Sigurdsson, F.Thoresteinsson,M.Masson, " Numerical Modeling and Experimental Inestigation of Drug Release from Layered Silicone Matrix Systems", Eur. J. Pharm. Sci 49, 671–678,2013.

]69[ سیروس آذر، محمد; جعفری عنصر رودی، هاجر; کوکبی، مهرداد. " مدل‌سازی رهایش دارو از سامانه نوین پلیمری پاسخگو به دما ". مجله علوم و تکنولوژی پلیمر، سال بیستم، شماره 3، 269-257، 1386.

]70[ فرخ زاد، حسین; موبدی، حمید; برزین، جلال; پورخلیل، علی. " بررسی اثر غظت پلیمر بر رهایش داروی داکسی سایکلین هیکلیت از سامانه تشکیل شونده در محل بر پایه پلی (لاکتید- کو- گلیکولید)". مجله علوم و تکنولوژی پلیمر. سال بیست و دوم، شماره 6، 505-495، 1388.

]71[ رحیمی، محمودرضا; قاسمی کفرودی، اسماعیل. " شبیه سازی واکنش تخریب پلیمر زیست تخریب پذیر پلی لاکتیک اسید در بدن انسان". مجله مدل‌سازی در مهندسی. سال نهم، شماره24، 1390.

]72[ خوئی، سپیده; کردانی، مریم. " هیدروژل‌ها به عنوان حامل در سامانه‌های دارورسانی کنترل شده".فصلنامه علمی- ترویجی. سال دوم، شماره4، 1391.

[73] L.L. Lao, S.S. Venkatraman, N.A. Peppas, " Modeling of Drug Release from Biodegradable Polymer Blends", Eur. J. Pharm. 70, 796-803, 2008.

[74] www.wikipedia.com

]75[ داوران،سودابه ."تهیه سیستم‌های دارورسانی آهسته رهش نالتروکسون جهت ترک اعتیاد به مواد مخدر". ستاد مبارزه با مواد مخدر، 1392.

 [76] M.L.Houchin, E.M.Topp," Chemical Degradation of Peptides and Proeins in PLGA: A Review of Reactions and Mechanisms", J.Pharm.sci 97,7,2008.

[77] G.L.Siparsky, K.J.Voorhees, F.Miao,"Hydrolysis of Polylactic acid (PLA) and polycaorolactone‌ (PCL) in Aqueous Acetonitrile Solutions:autocatalysis",J.Env.Polymer degradation 6, 1,1998.

]78[ سلامی کلجاهی، مهدی; نجفی، محمد; حدادی اصل، وحید; قافله باشی زرند، سید مهدی." مدل‌سازی با استفاده از معادلات ممان‌ها برای بررسی نقش تنوع مراکز فعال در سینتیک هموپلیمر شدن اتیلن".مجله علوم و تکنولوژی پلیمر. سال بیست و یکم، شماره 5، 444-431، 1387.

 [79] A.Kumar, A.Khanna." Analytical Solution of Reversible Step Growth Polymerization in Semibatch reactors",J.Applied.polymer.sci 41,2077-2094,1990.

[80] P.Arosio,V.Busini, G.Perale, D.Moscatelli, M.Masi." A New Model of Resorbable Device Degradation and Drug Release-part I: Zero Order Model", Polym.Int 57,912-920,2008.

 [81] F.Rossi, T.Casalini, E.Raffa, M.Masi, G.Perale,"  Bioresorbable Polymer Coated Drug Eluting Stent: a Model Study", Mol.Pharm.2012.