پایان نامه بررسی افزایش حلالیت داروی سیمواستاتین با استفاده از روش پراکندگی جامد

فهرست:

فهرست مطالب

عنوان                                                                                                                                               صفحه

خلاصه فارسی.. 1

فصل اول : کلیات

1-1 - بیان مسئله و اهمیت موضوع. 3

1-2-اهداف : 4

فصل دوم : بررسی متون و مطالعات دیگران

بخش اول: کلیاتی در مورد داروهای کم محلول و روشهای افزایش حلالیت

2-1-1-انحلال و جذب دارو. 7

2-1-2- انحلال. 9

2-1-3- نظریه های انحلال. 9

2-1-4- سرعت انحلال. 10

2-1-5- طبقه بندی داروها از دیدگاه حلالیت و نفوذ پذیری.. 11

2-1-6- روشهای افزایش حلالیت.. 13

2-1-6-1- استفاده از کمک حلال ها 13

2-1-6-2- استفاده از سورفکتانت ها 14

2-1-6-3- استفاده از سیکلودکسترین ها: 14

2-1-6-4- تنظیم pH : 15

2-1-6-8-4- معایب پراکندگی های جامد. 26

2-1-6-8-5- آینده پراکندگی های جامد. 27

2-1-6-8-6- ارزیابی کارآیی پراکندگی های جامد در شرایط برون تنی.. 27

2-1-6-8-7- انتخاب حامل مناسب برای پراکندگی جامد. 28

2-1-7- مواد به کار رفته. 28

2-1-7-1- سدیم لوریل سولفات.. 28

2-1-7-2- پلی اتیلن گلیکول (PEG) : 30

2-1-7-3- اتانول: 33

2-1-7-4- پلی وینیل پیرولیدین((PVP : 33

2-1-7-5- هیدروکسی پروپیل متیل سلولز (HPMC) 35

2-1-7-6- گلیسریل بهنات(Glyceryl behenate): 37

2-1-7-7- آویسل 102pH  (میکروکریستالین سلولز): 38

2-1-7-8- : Gelucire 43/01. 39

2-1-7-9- پلی سورباتها : 40

2-1-7-10- منیزیم استئارات: 41

2-1-7-11- مانیتول. 42

2-1-7-11- بتاسیکلودکسترین.. 44

بخش دوم : سیمواستاتین

2-2- استاتین ها 46

2-2-1- تاریخچه : 46

2-2-2- مکانیسم عمل : 47

2-2-3- سایر اثرات cardioprotective استاتین ها : 48

2-2-4- استاتین ها و عملکرد اندوتلیال : 48

2-2-5- استاتین ها و پایداری plaque :. 48

2-2-6- سایر اثرات استاتین ها : 49

2-2-7- سمیت و تداخل استاتین ها : 49

2-2-8- سیمواستاتین.. 51

2-2-8-1- خصوصیات فیزیکوشیمیایی سیمواستاتین.. 51

2-2-8-2- مکانیسم اثر. 52

2-2-8-3- فارماکوکینتیک : 53

2-2-8-4- عوارض جانبی.. 53

2-2-8-5- موارد و مقدار مصرف.. 54

2-2-8-6- موارد احتیاط و منع مصرف.. 54

2-2-8-7- اشکال دارویی : 54

بخش سوم : بررسی برخی مقالات و مطالعات دیگران در این زمینه

2-3-1 مرور برخی مطالعات دیگران. 56

فصل سوم : مواد و روش ها

3-1-مقدمه. 60

3-1- دستگاه ها: 61

3-2- مواد. 62

3-3- مطالعات پیش فرمولاسیون. 62

3-4- روش های ساخت فرمولاسیون های پراکندگی جامد سیمواستاتین.. 65

3-4-1- ساخت سیستم های پراکندگی جامد سیمواستاتین فرمولاسیونهای گروه A.. 65

3-4-2- ساخت سیستم های پراکندگی جامد سیمواستاتین فرمولاسیونهای گروهB.. 66

3-4-3- ساخت سیستم های پراکندگی جامد سیمواستاتین فرمولاسیونهای گروهC.. 67

3-4-4- ساخت سیستم های پراکندگی جامد سیمواستاتین فرمولاسیون گروهD.. 67

3-4-5- ساخت سیستم های پراکندگی جامد سیمواستاتین فرمولاسیون گروهE.. 68

3-4-6- ساخت سیستم های پراکندگی جامد سیمواستاتین فرمولاسیون گروهF.. 69

3-5- آزمایشات کنترل فرمولاسیون های پراکندگی جامد تهیه شده 70

3-5-1- حلالیت اشباع. 70

3-5-2- مطالعه آماری حلالیت اشباع به منظور انتخاب فرمولاسیونهای برتر. 70

3-6- آزمایشات تکمیلی بر روی فرمولاسیون های منتخب.. 70

3-6-1- تعیین مقدار ماده موثره قرص تهیه شده از فرمولاسیون های منتخب.. 71

3-6-2- آزمون سرعت انحلال روی فرمولاسیونهای منتخب.. 71

3-6-3- بررسی شباهت میان فرمولاسیون های منتخب.. 71

3-6-4- مطالعه جریان پذیری فرمولاسیونهای منتخب.. 71

3-6-5- تعیین حلالیت اشباع اختلاط فیزیکی فرمولاسیونهای برتر. 72

3-6-6- مطالعه جریان پذیری اختلاط فیزیکی فرمولاسیونهای منتخب.. 72

3-6-7- بررسی طیف های FTIR فرمولاسیون برتر. 72

3-6-8- بررسی دیاگرام های حاصل از DSC فرمولاسیون برتر. 73

فصل چهارم: نتایج

۴-۱- نتایج حاصل از مطالعات پیش فرمولاسیون. 75

4-۲- نتایج آزمایشات کنترل فرمولاسیون های پراکندگی جامد تهیه شده 80

4-2-1. نتایج حاصل از حلالیت اشباع. 80

4-2-2. بررسی مطالعات آماری حلالیت اشباع به منظور انتخاب فرمولاسیونهای برتر. 85

4-3-آزمایشات تکمیلی بر روی فرمولاسیون های منتخب.. 93

4-3-1- تعیین مقدار ماده موثره قرص تهیه شده از فرمولاسیون های منتخب.. 93

4-3-2- آزمون سرعت انحلال روی فرمولاسیونهای منتخب.. 93

4-3-3- بررسی شباهت میان فرمولاسیون های منتخب.. 102

4-3-4- نتایج مطالعه جریان پذیری و تراکم پذیری فرمولاسیون های منتخب.. 102

4-3-5- نتایج حاصل از حلالیت اشباع اختلاط فیزیکی فرمولاسیونهای منتخب.. 103

4-3-6- نتایج مطالعه جریان پذیری و تراکم پذیری اختلاط فیزیکی فرمولاسیونهای منتخب.. 103

4-3-7- طیف های حاصل از اسپکتروسکوپی FTIR فرمولاسیون برتر (B10) 104

4-3-8- دیاگرام های حاصل از DSC فرمولاسیون برتر (B10) 106

فصل پنجم : بحث و نتیجه گیری

5-1- مقدمه. 110

5-2- بررسی نتایج مطالعات آماری روی محلولیت اشباع فرمولاسیونهای تهیه شده به منظور انتخاب فرمول های منتخب.. 110

5-3- بررسی آزمایشات تکمیلی بر روی فرمولاسیون های منتخب.. 116

5-3-1- بررسی نتایج تعیین مقدار ماده موثره قرص تهیه شده از فرمولاسیون های منتخب.. 116

5-3-2- بررسی نتایج آزمون سرعت انحلال قرص تهیه شده از فرمولاسیونهای منتخب.. 116

5-3-3- بررسی نتایج مطالعات جریان پذیری و تراکم پذیری فرمولاسیونهای منتخب.. 117

5-3-4- بررسی نتایج حلالیت اشباع اختلاط فیزیکی فرمولاسیونهای منتخب.. 118

5-3-5- بررسی نتایج مطالعات جریان پذیری و تراکم پذیری اختلاط فیزیکی فرمولاسیونهای منتخب.. 118

5-4- انتخاب فرمول برتر و مطالعات تکمیلی روی آن. 119

5-4- 1- تحلیل طیف های حاصل از اسپکتروسکوپی FTIR فرمولاسیون برتر. 119

5-4-2- تحلیل دیاگرام های حاصل از DSC فرمولاسیون برتر. 119

5-8- نتیجه گیری کلی.. 120

5-9- پیشنهادات.. 121

خلاصه انگلیسی.. 122

منابع.. 124

منبع:

1- Ohahia  T., Kitamura  S., Kitagava  M., Terada  K. Dissolution mechanism of poorly water soluble drug from extended release solid dispersion system with ethylecellulose and hydroxypropylmethyl cellulose.Int. J. Pharm. 2005; 302:95-102

2- Leuner C.,Dressman JB.Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions.  Eure. J. pharm. Sci. 2000; 50:47-60

3-Amidon  GL.,Lenneras H., shah VP.,Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification the correlation for invitro drug product dissolution and invivo bioavailability. Pharm. Res. 1955; 12: 413-420

4-Chiou WL., Riegelan S. Pharmaceutical applications of solid dispersion systems. J. pharm. Sci. 1971; 60: 1281-1302

5-Serajuddin A.T.M  Solid dispersion of poor water-soluble drugs: early promises,subsequent problems and recent braekthroughs. J,pharm.Sci. 1999;88:1058-1066

6-Motsumoto T.,Zografi G.Physical properties of solid molecule dispersions of imdomethacin with PVP VA in relation to indomethacin crystallization.Pharm. Res. 1999; 16:1722-1728

7-Van den mooter G,[et al]. Physical stabilization of amorphous ketoconazole in solid dispersion with polyvinylpyrrolidone k25. Eur. J. pharm.Sci. 2001; 12:261-269

8- Isoherranen N., Kunze K.L., Aleen K.E., Nelson W.L., Tunmel K.E. Role of Itraconazol metabolites in CYP3A4 inhibition. Drug metabolite disposition. 2004; 32:1121-1131

9- Allen L.V., Popovich NG., Ancel H.C. Anselʼs pharmaceutical dosage forms and drug delivery system. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. Pp 148,166-7

10- رفیعی تهرانی، مرتضی. قرص سازی. تهران : دانشگاه تهران؛ ۱۳۷۷. صص. ۲۱-۹، ۴۱۶-۴۱۵

11- The united state pharmacopeia. 31th rev. Rockville; 2008. Vol 1. P268-270

12- رفیعی تهرانی، مرتضی. قرص سازی. تهران : دانشگاه تهران؛ ۱۳۷۷. ص. ۳۹۶

13- Frick A., Moller H., Wirbitzki E.  Biopharmaceutical characterization of oral immediate release drug products. In vitro / in vivo comparison of phenoxymethylpenicillin potassium, Glimepiride and levofloxacin. Eur. J . pharm Biopharm. 1998: 46: 305-311

14- Allen L.V., Popovich N. G., Ancel H. C.  Anselʼs pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p .339

15- Karanth H., Shenoy VS., Muthy R.R. Industrially Feasible Alternative Approaches in the Manufacture of solid dispersions: A Technical Report. AAPS. Pharm. Sci.2006;7(4):E1-E8

16- پور عسگری، منا. "تهیه فرمولاسیونهای پراکنده جامد از ایتراکنازول به منظور افزایش حلالیت دارو". پایان نامه دکتری، دانشگاه آزاد اسلامی واحد علوم دارویی، ۸۹-۱۳۸۸. ص. ۲۳-۱۹

17- Li p., Zhao L. Developing early formulation: practice and perspective.  Int. J. pharm. 2007; 341: 1-19

18- زیرک ساز، زرین تاج. "بررسی میزان افزایش حلالیت داروهای کم محلول در آب با استفاده از روش liquid solid و پراکندگی جامد". پایان نامه دکتری، دانشگاه آزاد اسلامی واحد علوم دارویی. ۸۴-۱۳۸۳. ص. ۴۲-۳۵

19- Leuner C., Dressman JB.  Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersion. Eur. J. pharm. Sci. 2000; 50: 42-45

20- Tantishaiyakul V., Kaewnopparat N., Ingkatawornwong S.  Properties of solid dispersions of piroxicom in polyvinyl pyrrolidone. Int. J. Pharm. 1999; 181: 43-51

21- Shinnsang C, [et al].  Enhanced dissolution of furosemide by coprecipitating or cogriding with crospovidon. Int. J. pharm. 1998; 175: 17-24

22-Sekiguchi K., Obi  N. Studied on absorption of eutectic mixtures. A comparison of the behave of eutectic mix types of sulphathiazole and that of ordinary sulphathiazole in man. Chem. Pharm. Bull.1961; 9: 866-872

23- Sekiguchi K., Obi  N. Studied on absorption of eutectic mixtures. Absorption of fused conglomerates of chloramphenicol and urea in rabbits.Chem. Pharm. Bull.1964; 12: 134-144

24-Levy G. Effect of particle size on dissolution and gastrointestinal absorption rates of pharmaceuticals. Am. J. Pharm., 1963;135:78-92

25- Youn Y.S, [et al].  Improved intestinal delivery of salmon calcitonin by Lys 18-amine specific  PEGylation: stability, permeability, pharmacokinetic behavior and invivo hypocalcemic efficacy. J. Contr. 2006; 144: 334-342

26- Kanig J.  Properties of fused mannitol in compressed tablets. J. Pharm. Sci. 1964; 53: 188-192

27- قراخانی، ناهید. "بررسی روش پراکندگی جامد در افزایش سرعت انحلال ایندومتاسین". پایان نامه دکتری، دانشگاه علوم پزشکی تبریز، دانشکده داروسازی، ۸۰-۱۳۷۹. ص. ۳4-۳6

28- Tachibana T., Nakamura A.  A method for preparing an aqueous colloidal dispersion of organic materials by using water-soluble polymers: dispersion of beta-carotene by polyvinyl pyrrolidone. J. Pharm. Sci. 1965; 203: 130-133

29-Mayersohn M., Gibaldi M. New method of solid solid-state dispersion for increasing dissolution rates. J.Pharm.Sci. 1965; 203: 130-133

30-Bates T.R. Dissolution characteristics of reserpine-polyvinyl pyrrolidone corprecipitates. J.pharm. Pharmacol. 1969; 21: 710-712

31-Simonelli A.,Methas C., Higuchi W.L. Dissolution rates of high energy polyvinil pyrrolidone-sulfasalazine coprecipitates. J.Pharm. Sci. 1969; 558: 538-549

32-Rane Y., Mashru R., Sankalia M., Sankalia J.  Effect hydrophilic swellable polymers on dissolution enhancement of carbamazepine solid dispersions studied using response surface methodology. AAPS. Pharm. Sci. 2007; 27: E1-E10

33- Torrado S., Torrado J., Cadorniga R.  Preparation, dissolution and characterization of albendazol solid dispersion. Int. J. Pharm. 1996; 140: 247-250

34- Leuner C., Dressman JB.  Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersion. Eur. J. Pharm. Sci. 2000; 50: 40-42

35- Konno H., Handa T., Alonzo D.E., Lynne S.  Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous solid dispersion containing flodipin. J. Pharm. Sci. 2008; 70: 493-499

36- Ahrie B.R., Rane B.R., Bakliwal S.R., Pawae S.P.  Solubility enhancement of poorly water soluble drug by solid dispersion techniques. Int. J. Pharm. 2010; 3: 2007-2015

37- قراخانی، ناهید. "بررسی روش پراکندگی جامد در افزایش سرعت انحلال ایندومتاسین". پایان نامه دکتری، دانشگاه علوم پزشکی تبریز، دانشکده داروسازی، ۸۰-۱۳۷۹. ص.  ۲۲-۲۰

38- Margarit M.V., Marin M.T., Contreras M.D.  Solubility of solid dispersion of pizotifen malate and povidone. J. Pharm. Sci. 2001; 27: 517-522

39- Subramanian S., Sankar V., Mandakadan A.  Formulation and evaluation of cetirizine dihydrochloride orodispersible tablet. J. Pharm. Sci. 2010; 21: 232-235

40- Jung J.Y., Yoo Sh, Kim Kh., Yoo D.S., Lee Kh.  Enhanced solubility and dissolution rate itraconazole by a solid dispersion technique. J. Pharm. Sci. 2010; 21: 22-25

41- Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. Newyork: McGrow-Hill;2011.P.893.

42) Bate  [et al]. Journal of Ne uroinflammation.2007. Available from

http:/www.jneuroinflammation.com/content/4/1/5/figure/F1.Accessed October 10,2012.

43) کاتزونگ،برترام ج. فارماکولوژی پایه و بالینی. ترجمه دکتر علیرضا فتح اللهی؛ دکتر مسعود خدایی. ویرایش دهم. تهران:ارجمند؛ 1388. جلد دوم.ص.722-723

44-Kolovou, G.D., I. Vasiliadis, Anagnostopoulou, K., Cokkinos, D.V., Simvastatin: Two decades in a circle. Cardiovascular Therapeutics 2008.26(2): 166-178

45- Mahboobian M.M., Dadashzadeh S., Bolourchian N. The Effect of PEG Molecular Weights on Dissolution Behavior of Simvastatin in Solid Dispersions IJPR (2013), 12 : 11-20

 46- Malloy MJ,Kane JP. Agents used in dyslipidemia.In:Katzung BG, Masters SB and Trevor AJ. (eds.) Basic and clinical pharmacology. 11th ed. McGraw-Hill, Boston (2009) 612-13.

47-Neuvonen, P.J., N.J.T Backman, Pharmacokinetic comparison of the potential over-the-counter statins simvastatin,lovastatin,fluvastatin and pravastatin.Clinical Pharmacokinetics 2008. 47(7): 463-474

48-Katzung,B.G.T.E;Basic & Clinical Pharmacology.Philadelphia:Mc Graw Hill.10th ed.2007, p.321-323.

49-دری،عاطفه،"استفاده از میکروکریستالین به منظور بهبود خواص فیزیکی و سرعت انحلال سیمواستاتین".پایان نامه دکتری،دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی،دانشکده داروسازی،92-1391.ص.55-51

50-Rowe,R.C,P.J.sheskey.Handbook of  pharmaceutical excipients, ed.5. 2006, Chicago:APHA

51-Nicklason, M., Bordine, A.The coating of disk surfaces by tablet lubricants,determined by an intrinsic rate of dissolution method.Acta Pharma Suec. 1982; 19:99-108

52-Holzer, A.W.,Sjogren, J. Evaluation of sodium stearyl fumarate as a tablet lubricant. Int J pharm, 1979; 2: 145-153

53-Pesonen, T., Kanerva, H., Hirvonen, J.Incompatibilities between cholorhexidine diacetate and some tablet excipients.Drug Dev Ind Pharm, 1995;21: 747-752.

54-Nicklason, M., Bordine, A. The coating of disk surfaces by tablet lubricants,determined by an intrinsic rate of dissolution method.Acta Pharm Suec, 1982;19: 99-108

55-Rafiee-Tehrani, M., mojibian, S. The effect of different disintegrants on physical behaviours of a model formulation of prednisolone tablet. J Sch of pharm. Tehran Univ.,1(1990)13

56-Kibbe A.H. Hand book of pharmaceutical excipients.3th ed. Britain: Pharmaceutical press; 2000. pp: 276-324-392

57- Mura P, Moyano JR, Gonzalez-Rodriguez ML, Rabasco-Alvarez AM,Maestrelli F. Characterization and dissolution properties of ketoprofen in binary and ternary solid dispersions with polyethylene glycol and surfactants. Drug Dev. Ind. Pharm.(2005)31:425-34.

58- Janssens S, Denivelle S, Rombaut P,Van den Mooter G. Influence of polyethylene glycol chain length on compatibility and release characteristics of ternary solid dispersions of itraconazole in polyethylene glycol / hydroxypropylmethylcellulose2910 E5 blends.Eur. J. Pharm. Sci.(2008)35:203-10.

59- Bley H, Fussnegger B, Bodmeier R. Characterization and stability of solid dispersions based on PEG/polymer blends. Int. J. Pharm. (2010) 390: 165-73.

60- Mahboobian M.M., Dadashzadeh S., Bolourchian N. The Effect of PEG Molecular Weights on Dissolution Behavior of Simvastatin in Solid Dispersions

 IJPR (2013), 12 : 90-102

61-Bylon J.C.,Cooper J.,chowhan Z.T.Handbook of pharmaceutical exepient.London:The pharmaceutical press;2003.pp.208-223,316-322

62-Patel R., Patel M. Preparation, characterization, and dissolution behavior of a solid dispersion of simvastatin with polyethylene glycol 4000 and polyvinylpyrrolidone k30. J. Disper. Sci. Tech. (2008) 29: 193-204.

63- Leuner C.,Dressman J.Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersion.Eur,J.pharm.And Biopharm 2000;50:47-60

64- Weda,A.;Weller,P.J. Hand book of pharmaceutical excipient,2nded.;pharm press:London;1994.pp.155,156,293,294,286,287

65- رفیعی تهرانی،م. قرص سازی.تهران: موسسه انتشارات و چاپ دانشگاه تهران؛ 1377. ص88-71

66-Kibbe, A.H. Handbook of pharmaceutical excipients, 3th  ed., American pharmaceutical Association, London; 2000: 102-105, 143-145, 276-285, 305-308, 501-503,522-527, 531-532

67-Bolhuis, G.K., Eissens, A.C., Adrichem, T.P. Hollow  Filler-binder as excipients for direct compaction. Pharmaceutical Research, 2003; 20: 515-518

68-Runtie, E., Schwartz, J.B. Oral dosage forms. In: Remingtons pharmaceutical science Gennaro, A.r.(Ed.), 19th edn. Mack Publishing Company, Pensylvania, 1995: 1615-1646.

69- کمال، ف.کنترل کیفیت میکروبی فرآورده های دارویی.تهران: موسسه انتشارات و چاپ دانشگاه تهران؛1371،ص : 33-19.

70- Lieberman, H.A., Lachman, L., Schwarts, J.B. Tablets. In: Pharmaceutical Dosage Forms. Vol2,Marcel Dekker,New York, 1990: 317-338

71- Al-Dhalli S. Preparation and evaluation of fenofibrate-Gelucire44/14 solid dispersion Int. J. Pharm. (2007):16-17

72-Damian F. [etal] Physicochemical characterization of solid dispersions of the antiviral agent UC-781 with polyethylene glycol 6000 and Gelucire 44/14. Eur. J. Pharm. Sci. (2000) 10: 311-22.

73-Joshi H.N., Tejwani R.W., Davidovich M. Bioavailability enhancement of a poorly water-soluble drug by solid dispersion in polyethylene glycol-polysorbate 80 mixture Int J Pharm. 2004 :2-8.

74-Morris K.R., Knipp G.T., Serajuddin A.T. Structural properties of polyethylene glycol-polysorbate 80 mixture, a solid dispersion vehicle J Pharm Sci.1992 :15-8.

75-Banker,G.S., Rhodes, C.T. Tablets dosage form. In: Modern Pharmaceutics,Rudnic,(Ed), Marcel Dekker, New York, 1990: 355-390.

76-اولتون، م.،ویراستار.افراسیابی گرگانی، ه.، تفقدی، م.، سجادی، ا.، صادقی، ف.، فضلی بزاز،ب.،دانش طراحی اشکال دارویی.مشهد: انتشارات دانشگاه علوم پزشکی مشهد؛ 1385.جلد اول: صص: 53-76، 197-227، 206-276.

77- رفیعی تهرانی،م.، قرص سازی،تهران: موسسه انتشارات و چاپ دانشگاه تهران؛ 1377. صص 69-25، 193-147، 387-371.

78-R. Challa, A. Ahuja,R. K. Kuhar.Cyclodextrins in drug delivery: An updated review AAPS PharmSciTech  2005, Vol 6, Issue 2, pp 329-357

79-Mishra, D. Kumar, V. Preparation,Characterization and invitro dissolution studies of solid dispersion of meloxicam with PEG6000,Yakugaku Lasshi, 2006